本文作家：方婧玉

有一项癌症磋商，历时 50 余年，开展了六轮，纳入超 21000 名志愿者，孝顺了 40 余篇高质料磋商论文，是民众范围内少有的横跨三代东说念主的癌症磋商之一。

关联词，这项磋商却被称为「医学历史上最大边界的一火羊补牢」。它便是好意思国国立癌症磋商院（NCI）开展的己烯雌酚随访磋商（DES Follow-up Study）。

己烯雌酚，这种如今已被熟知的 I 类致癌物，在 70 年前却被近千万女性四肢念「保胎药」服用。其可怜性的后果，在 21 世纪的今天仍然抓续。

「保胎神药」的诞生

己烯雌酚诞生在 1938 年，英国化学家查尔斯·多兹在偶然中，合成出了一种不具有雌激素的典型结构，却依然有着赫然雌激素活性的物资。

自 1942 年发现的聚会雌激素（倍好意思力）被认真用于临床诊疗更年期概述征等疾病后，雌激素补充诊疗（ERT）被越来越多被妇女接受。

但自然开始的雌激素需要从胎盘或马尿中提真金不怕火，常受到原材料供应短缺的限度，而结构浅近、合成资本便宜的己烯雌酚的出现，让医疗界看到了雌激素穷乏的新但愿。

经过了浅近的临床磋商后，1941 年好意思国食物药品监督解决局（FDA）批准己烯雌酚用于诊疗更年期概述征。

关联词，登上市集后，己烯雌酚的销量并不好。

这是因为，自然更年期概述征是一种常见病，但保守的社会风尚使得女性对这一疾病的浮现度并不高，而若将这本就不大的市集平摊到数十家药企上，就愈加显得怅然了。

转机很快出现了。有药企发现，一些妇产科大夫会把雌激素制剂处方开给妊妇，以此来「保胎」。

在那时，医疗界纷乱觉得流产和早产与妊娠时代的雌激素和孕激素水平失调相关，而补充雌激素则成为了大夫们「留意流产和早产」的一种时刻。

1946 年，妇产科学界泰斗、哈佛大学的史小姐夫妇在《好意思国妇产科学杂志》（AJOG）上发表磋商[2]，暗示己烯雌酚不错更正胎盘内孕激素水平的格外，从而可能起到「留意早产」的作用。

而这项磋商，则是由分娩己烯雌酚的药企资助完成的。

彼时，好意思国的药品监管轨制正处于一派重大之中，尽管 1937 年发生的磺胺酏剂中毒事件催生了《1938 年联邦食物、药品及化妆品法案》的诞生[3]，但那时对处方药的上市要求仍然流于样式。

1947 年，FDA 批准了己烯雌酚用于留意流产和早产。次年，奥利弗·史小姐再次在 AJOG 上发表著述[4]，暗示在我方的磋商中有 72% 的妊妇在服用己烯雌酚后班师娩出健康婴儿，并提议了而后被妇产科大夫沿用了数十年的「史小姐有缠绵」。

己烯雌酚片剂，在那时罕有十家药企在分娩和实践己烯雌酚 （图源：wonderdrugthemovie.com）

出于对监管部门和医学泰斗的信任，从 20 世纪 50 年代开动，大夫们开出无数己烯雌酚处方给妊妇，一度被奉为「保胎神药」。

据统计，在己烯雌酚获批后的三十余年内，共有近千万女性曾在妊娠期服用过己烯雌酚。

是神药，如故抚慰剂？

在 20 世纪中期，好意思王法律龙套了径直面向蓦然者的处方药实践行动。于是，药企转向大夫宣传：在专科期刊上刊登己烯雌酚的告白，吩咐医药代表向大夫倾销己烯雌酚，或径直为己烯雌酚谈论的论文提供缓助。

己烯雌酚的主要分娩药企也曾派出无数医药代表，协助全好意思各地的产科大夫和家庭保健大夫责任，并在专科期刊上刊登了一则医药代表的告白，宣传其医药代表是大夫的过劲助手。

药企打出了「咱们为他付工资，而他则只为你处事」（We Pay Him But He Works for You！）的告白词，但愿让大夫与医药代表竖立细腻的利益关系。

医药史上少有的莫得宣传具体产物的药企告白（图源：desaction.org）

关联词，并不是所有这个词的妇产科大夫王人对己烯雌酚抓宽容魄力。

芝加哥产科病院的妇产科主任威廉姆·迪克曼西宾觉得，史小姐夫妇进行的敞开性磋商和病例牵记分析，很可能产生了强盛的抚慰剂效应，从而营造出了「己烯雌酚有用」的假象。更何况，史小姐夫妇波及了己烯雌酚的磋商王人接受了药企的资助，这一利益关联也使得磋商的含金量大打扣头。

很快，迪克曼西宾拿到了好意思国国立卫生磋商院的资助，开展了一项针对己烯雌酚留意早产的有时、双盲、抚慰剂对照临床熟谙。

为了暗示自制，迪克曼西宾还在磋商中挑升接受了「史小姐有缠绵」来完成己烯雌酚诊疗——收尾居然如斯，在校正了诸多夹杂身分之后，己烯雌酚留意流产和早产的后果和抚慰剂毫无分别。

1953 年，迪克曼西宾将磋商收尾拿到了第 76 届好意思国妇产科学会年会上和史小姐夫妇「三头对案」[5]。

史小姐先生暗示，我方的磋商受年代和条目限度未能称愿以偿地完善，并质疑迪克曼西宾的磋商存在本领学要紧劣势；史小姐夫东说念主则觉得迪克曼西宾的磋商莫得探讨到东说念主和东说念主之间的生理互异，并暗示己烯雌酚诊疗的表面基础妙过形而上学（something more than a philosophy）。

最终，尽管迪克曼西宾的磋商内容获取了在场多位众人的招供，但他在和史小姐夫妇的争论中并莫得占据优势，这项磋商收尾最终也未能获取医疗界注视，己烯雌酚依旧在延续它的「听说」。

被千万女性服用，影响横跨三代东说念主

「神药」终于跌下神坛的一天。

1970 年，17 岁的纽约州女孩希拉·斯通被确诊为阴说念腺癌。这是一种极其漠视的生殖系统肿瘤，根据那时的贵府，阴说念腺癌果真不会发生于 30 岁以下的女性。

希拉一直以来健康情景细密，家眷中并莫得访佛的癌症病史，也莫得战役过已知的任何致癌物，不外，她的母亲也曾在孕珠时代服用过数月的己烯雌酚。

希拉觉得我方患病可能和己烯雌酚相关，并数次向大夫提到我方的这一思法，主治大夫随后将她的病历转交给哈佛大学麻省总病院的亚瑟·赫布斯特大夫。

希拉的故事随后被公益组织 DES Action 所报说念（图：DES Action）

收到希拉的病例前，赫布斯特大夫刚刚在着名医学杂志 Cancer 上发表了一篇著述，先容了我方从 1966～1969 年收到的 7 例年青阴说念腺癌患者[6]。在听到了希拉的病史之后，赫布斯特也赶忙去调阅了我方手上患者的贵府，发现其中 6 例患者的母亲王人在孕珠时代服用过己烯雌酚。

为了考证我方的思法，赫布斯特开展了一项病例对照磋商，将我方汇注到的 8 例阴说念腺癌（包括 1 例共事转交的病例）患者母亲的贵府与 32 例同期期出身的健康女性的母亲的贵府进行了对比，收尾发现母亲孕期服用己烯雌酚与犬子患阴说念腺癌具有明确关联。

赫布斯特的磋商随后于 1971 年 4 月发表于 NEJM 上[7]，并很快引起了纽约州卫生署的彼得·格林沃德大夫的注视。

格林沃德也去火速调阅了纽约州癌症登记系统上的贵府，发现了包括希拉在内的 5 例年青阴说念腺癌患者，病例对照磋商相通夸耀，她们的肿瘤与母亲孕期服用己烯雌酚类药物明确谈论，这项磋商也于 1971 年 8 月发表于 NEJM[8]。

赫布斯特和格林沃德的磋商接踵发表，引起了 FDA 的注视。由于凭证可信，FDA 于 1971 年 11 月下达通报，认真对妊妇禁用己烯雌酚，并强制要求所有这个词雌激素制剂（包括己烯雌酚和自然雌激素制剂）的阐述书中列明己烯雌酚与癌症的谈论性贵府[9]。

FDA 发布的通报（图源：参考文件[9]）

关联词，FDA 的通报如故来的太迟了。

在这份通报奏效之前，仅好意思国就有约 500 万女性在孕期服用过己烯雌酚，且己烯雌酚还一度被作为兽用滋长促进剂，用于畜禽的「增肥」，是以本色露馅东说念主数可能还要更多。

另一方面，许多大夫仍是把处方己烯雌酚变成了和吃饭喝水一样平淡的事情，而 FDA 的通报并莫得要求己烯雌酚撤市（在好意思国，己烯雌酚直到 2000 年才认真被刊出批文），因此直到 20 世纪 80 年代，仍有大夫延续给妊妇处方己烯雌酚，直到药企因诉讼而被动主动停产药物为止。

在 FDA 发布了己烯雌酚禁令之后，好意思国诞生了多个由己烯雌酚受害者构成的维权团体，在它们的激动下，所有这个词这个词社会开动疼爱起了这场可怜性的药害事件。

1975 年，由 NCI 牵头的己烯雌酚腺病诡计（DESAD）认真启动[10]，4000 余名己烯雌酚露馅者和 1000 余名健康女性共同参与了磋商；1992 年，DESAD 诡计认真推广为己烯雌酚随访磋商。

关联词，跟着磋商的束缚深入，科学界发现己烯雌酚的影响早已超出预期。

己烯雌酚的销量（黑线）与对应20年后的阴说念腺癌发病数（紫线）的对比（图源：参考文件[10]）

根据最近的己烯雌酚随访磋商的数据，除了径直导致阴说念透明细胞腺癌外，己烯雌酚还可影响多个与生殖系统发育相关的基因[11]，可诱发女性生殖说念发育格外。

此外，己烯雌酚还可能通过表不雅遗传机制编削受露馅女性子代（第三代己烯雌酚婴儿）的部分基因[12]，从而使其对东说念主体的不利影响波及三代东说念主，举例对于尿说念下裂的风险升高，对于卵巢癌的风险升高。

一火羊补牢

纵不雅历史，己烯雌酚事件与欧洲同期期的「反馈停事件」颇为访佛，二者均为开垦用于妊妇的药物，均在临床凭证不解的情况下被推向市集，并王人导致了可怜性的结局。

关联词，己烯雌酚事件受到的见谅度远不如反馈停事件。

也许是因为反馈停事件的后果更为直不雅惨重，而己烯雌酚的危害时常渐渐露馅；也可能是因为 FDA 拒却沙利度胺上市成为了医学史上的一次「功勋事件」，在一定进度上笼罩了随后己烯雌酚事件的恶劣影响，电影《Wonder Drug》以致称己烯雌酚为「隐形的沙利度胺」。

但毫无疑问的是，己烯雌酚事件对FDA酿成了真切影响。

由于己烯雌酚的滥用很猛进度上源于监管不作为，FDA 在而后制定了相配严格的妊娠期用药体系，强制性要求药物在上市前开展动物生殖磋商，并竖立了妊娠用药分级，即 ABCDX 轨制。

FDA 的「五字母系统」，已在 2015 年消失。新规要求药品阐述书中提供详备信息，由大夫自主决定用药。（图源：丁香园临床用药指南 ）

此外，FDA 也培植了常态化的药物谈论出身劣势陈诉与评估汇注，该机制匡助 FDA 陆续发现了数种具有强致畸效应的药物，有用幸免了无数出身劣势的发生。

举例，诊疗银屑病的阿维 A 酯于 1986 年在好意思国上市，但其后有凭证标明阿维 A 酯会导致严重的先天间隙，而且在东说念主体内很难被代谢，会存留 3 年以上以致是毕生。因此阿维 A 酯在 1998 年被撤出了市集。

再如，托吡酯在 1996 年获批时是妊娠 C 级，后北好意思抗癫痫药妊娠期注册样式（NAAED）发现此药会导致唇腭裂，FDA 便调度它为妊娠 D 级，何况建议在妊娠早期不要使用[14]。

还有诊疗艾滋病的多替拉韦，获批后经不雅察性磋商评释多替拉韦会导致神管制间隙，FDA 立时在阐述书里加多了多替拉韦致畸的内容，何况建议在妊娠中晚期不要使用该药。

时于当天，己烯雌酚随访磋商仍在延续我方的法子，根据 NCI 的诡计，待疫情牢固后，第七轮己烯雌酚随访磋商将按原诡计开展。而对于寰宇，这项磋商更像是一口警钟，时辰教导着，不要让悲催重演。

致谢：本文经 天津市武清区东说念主民病院妇产科副主任医师 赵天皎 专科审核

【注】

天津市武清区东说念主民病院妇产科副主任医师 赵天皎 审核概念：

中国有句老话——是药三分毒。药既不错治病，也不错致病。

本文磋商的雌激素替代物乙烯雌酚，当今仍是正常哄骗于临床。

它不错补充体内雌激素不及，如萎缩性阴说念炎、女性性腺发育不良、绝经期概述征、老年性外阴干枯症及阴说念炎、卵巢切除后、原发性卵巢缺如。留意产后泌乳、退（或回）乳等。不错说给广漠患者带来福音。

关联词用药的前提是摒除禁忌。禁忌证：

A) 乳腺癌(除了罗致的接受更动性疾病诊疗的患者外)患者禁用

B) 患有雌激素依赖性肿瘤患者禁用

C) 妊娠患者禁用

D) 存在未确诊的格外生殖器出血者禁用

E) 血栓性静脉炎，血栓形成或血栓栓塞性疾病患者禁用。

药物诊疗便是用化学物资来编削东说念主体内的某个特定的生物经由，不可离开剂量、不可忽视禁忌症谈药效，不然良药也会成毒药。

策动：z_popeye

监制：carollero

题图开始：视觉中国

参考文件：

[2]SMITH OW, SMITH GV, HURWITZ D. Increased excretion of pregnanediol in pregnancy from diethylstilbestrol with special reference to the prevention of late pregnancy accidents. Am J Obstet Gynecol. 1946;51:411-5. doi: 10.1016/s0002-9378(16)40020-7

[4]SMITH OW. Diethylstilbestrol in the prevention and treatment of complications of pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1948;56(5):821-34. doi: 10.1016/0002-9378(48)90440-2

[5]DIECKMANN WJ, DAVIS ME, RYNKIEWICZ LM, et al. Does the administration of diethylstilbestrol during pregnancy have therapeutic value? Am J Obstet Gynecol. 1953;66(5):1062-81. doi: 10.1016/s0002-9378(16)38617-3

[9]Selected item from the FDA drug bulletin-november 1971: diethylstilbestrol contraindicated in pregnancy. Calif Med. 1972;116(2):85-6.

[12]Titus L, Hatch EE, Drake KM, et al. Reproductive and hormone-related outcomes in women whose mothers were exposed in utero to diethylstilbestrol (DES): A report from the US National Cancer Institute DES Third Generation Study. Reprod Toxicol. 2019;84:32-38. doi: 10.1016/j.reprotox.2018.12.008

[13]Gee D, MacGarvin M, Stirling A, et al. Late lessons from early warnings: the precautionary principle 1896-2000. Ed. Poul Harremoës. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities, 2001.[14]https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-risk-oral-clefts-children-born-mothers-taking-topamax-topiramate

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赫布斯特希拉雌酚史小姐迪克曼发布于：浙江省声明：该文不雅点仅代表作家本东说念主，搜狐号系信息发布平台，搜狐仅提供信息存储空间处事。